\制药装备GMP实施细则(送审稿)\

国家医药管理局制药机械设计技术中心站
1．总 则
1．1 用于制药生产、包装和测试的各种设备应大小合适、结构良好、密闭生产、安装合理、安全可靠，以利于　　 操作、清洁和维修，并应保持整洁。设备、管道的保温层表面必须平整光滑、无剥落并用金属外壳保护。
1．2 设备应满足制药工艺生产的要求，测试有关数据以判定不影响药品质量，从设计、安装、操作和维修保养 　　 都涉及选择设备的正确性；选购设备首先应考虑其产品质量，其次是经济因素。设备在使用过程中应避免　　 可能产生的污染源。
1．3 生产用的设备与器具都应考虑彻底洗净(用于清洁的材料、介质、装置应保证不造成新的污染)，需要时还　　 须彻底灭菌。设备最好可移动，便于送保养区洁净处理；如设备固定时，则安装位置应牢固安全，设备应　　 离开墙壁、天花板并最好脱开地面(装脚支承)，便于全面清洗操作。当有相应规定时，还需将有关设备零　　 部件拆卸予以彻底洗净，以排除残留药物。
　　 无菌灌装(充填)注射用药，对接触药物的机件，必须定期核查是否受到微生物污染。对于容器类设备应设　　 有清洗窗；最好配备就地清洗 (CIP)， 就地灭菌(SIP)的洁净工艺。
1．4 无菌室使用的设备应在无菌区域的保养区内存放适当数量经过消毒灭菌的备件以及检修工具。
1．5 生产设备不可超负荷运行，即使其能够承受而且也能达到质量要求，也不宜如此。对生产周期上的任
　　 何工序的产量应根据有关设备的最佳能力、物料的管理和成份的物理化学特性决定。
1．6 制药装备的机电一体化和实现生产过程的自动检测，提高自动化水平，这不仅是提高劳动生产率保障安全　　 生产之事。而且对于有效保证药品生产质量也是至关重要的。以药品包装自动线为例，就应配置多种检测　　 装置(如：缺片检测、标签检测、条型码检测、打印检测等)。
1．7 生产与质量控制中使用的仪器、仪表与计量设备，应按计量规定，定期校验。
1．8 凡进入设备与药物直接与间接接触的气、液介质必须经净化处理并保证不影响药物；对设备的排放(如气、　　 液、尘)视其物性按有关专业标准规定处理。
1．9 在易燃易爆环境中的设备应采用防爆电器并设有除静电装置。
1．10 设备的制造、使用、管理除符合本细则要求外，还应符合有关专业标准、规范的要求(例如：压力容器、　　 计量、工业卫生等标准)。
2． 设备和管道用材应保证不使药物受到污染。
2．1 与药物直接接触部位要防止化学反应、吸着渗透、氧化剥离等。某些液体或有机溶剂较固体更容易发生反 　　 应，可用特种设备(如搪玻璃容器等)。
2．2 应使用耐湿、耐火、耐酸碱等化学稳定材质。
2．3 可以水洗(无死角)。主要部位用奥氏体不锈钢材，对于接触高洁净物料(如蒸馏水)的应采用超低碳奥氏体　　 不锈钢，本细则推荐采用相当于美国AISI标准的316、316L钢材。
2．4 防止静电和静电积累，防爆。对有毒、易爆气液管道应设安全保险装置。
2．5 蒸馏水生产系统的设备、管线和配件最好经电抛光处理，以增强不锈钢表面的耐蚀性。
2．6 密封材料应保证不污染药物，用于静密封的材料应选用合成橡胶(丁基橡胶等)或允许使用的材料。
3． 防止机械设备在运动过程产生异物的污染。
3．1 因皮带与槽轮摩擦而产生的异物。
3．2 工作室中，转动零部件由于制造与装配不良或工况恶劣所造成的零件摩损而产生的异物。
3．3 执行机件(如：液体药物回路系统、管道、活塞、阀门等)的运动使材料摩损产生的异物或损坏后的滞留异 　　 物。
3．4 润滑剂、冷却剂与加热介质的渗漏产生的异物污染。
3．5 为了防止可能产生异物故必须采取隔离、导流、收集等措施而不允许接触到组份、药物容器、包装件、中　　 间物料或药品以免改变药品的安全性、均一性、药效、质量或纯度等。
4． 机械设备设计和制造要求
4．1 从制药新工艺、新剂型发展和GMP对质量严要求考虑，尽量设计多功能的自动化装备，这是避免污染，保证　　 质量的有效手段之一。
4．2 结构在保证可靠性、稳定性的前提下应尽量简化，拆装简便，以利彻底清洁处理和维修保养。工位应顺流　　 向布置，台面整齐，操作方便，控制集中。
4．3 机械设计合理，运动件尽量远离开口处、操作面。机器驱动平稳，无明显振动，低噪音，需要时应配置减　　 振器、消声器。
4．4 执行机构的设计应组件化、通用化、便于更换与洁净洗清。
4．5 当由于驱动摩擦而产生的微量异物无法避免时，应对其机件部位实施封闭并与已密封的工作室(腔)隔离；　　 对于必须进入工作室(腔)的机件也应采取隔离的保护措施(如密封套、垫等)，不使微尘带人，不使润滑油　　 、冷却剂带入。
　　 工作室(腔)内应设置吸尘管道，通过防护罩袖吸一股向下的空气流，清理沾在机件上的粉粒。
4．6 凡与药物直接接触的设备与管道的加工制造，应该保证设备与管道的内壁平整、光滑、无死角，易清洗，　　 耐腐蚀。在制造(含焊接)过程中应保证无不易清洗的砂眼、凹陷和裂纹。因这都可能引起微生物滋长产生　　 污染源。
　　 设备表面、焊缝经机械抛光后最好经纯化处理，这样可去除屑片、屑粒，使设备表面尽量减少锈蚀。
4．7 机器的造型与总体布局应考虑操作、清洗、消毒、检查的方便性。机器本身要有足够的稳定性，外表不能　　 采用会脱落的涂层。
4．8 设备装配前应检查所有零部件(包括外购件、附件等)的完整性、可靠性。
4．9 设备装配车间(工段)场地应清洁，不堆放杂物，注意环境卫生，不允许造成对装配质量的影响。
5．注射药物剂设备的特殊要求
5．1 设备位置是处于洁净室、洁净工作台或局部气体层流罩下，与大气隔离(如注射用药物的灌装(充填)部位采　　 用100级层流洁净空气保护)。所谓无菌(指无活菌、无菌尸、无热源)无尘的措施关键就是使药物制剂处于　 　无污染状态下生产。
5．2 灌装部位和微生物检验部位的设备上面应装有高效粒子空气过滤器(HEPA)过滤层流空气，这种设备应
包括：
5．2. 1 设有防护罩或气流导向操作台。工作台表面用光滑、耐用、不脱屑材料(如塑料或不锈钢)制成。
5．2．2 初滤器是用易处理或可适当清洁和重复使用的材料所装配的。
5．2．3 采用经检验的高效过滤的最终过滤器以保证质量和安装不漏气。
(注：层流装置的风速、操作等要求按净化系统规定)
5．3 注射药品的生产、加工或包装中需过滤的药物(粉、液)所采用的过滤器应无纤维释放。
5．4 冻干设备压塞装置的活塞杆，对需进入冻干室的部位应进行消毒灭菌。冻干室的灭菌最好采用蒸汽灭菌； 　　 如采用其它灭菌方法时，应保证对药物不造成污染的可能。
5．5 灌装设备应省掉高架部件，使设备处于层流保护下；对于可能产生污染的摩擦部位，应离开层流中心区，　　 使可能产生对层流的干扰给予消除或减到最小。
5．6 用于贮存无菌产品的容器和包装材料必须无菌并标明灭菌日期、规定使用期限。
6．装卸、运输应避免造成污染
6．1 应避免车间内容器与配件的强力搬运，因为这样可能由于破损或擦伤产生的污染。
6．2 装卸不能过分用力，应平稳操作。
6．3 车间内部的搬运设备应具有足够的强度与稳定性、安全性。滑动接触面应采用耐磨损材质或经表面硬化处　　 理。容易剥落或磨损的金属、非金属制品不能采用。
6．4 需防爆的车间(工段)内的设备和用具的搬运应防止静电和电火花产生。
6．5 车间内输送带不宜过长、不宜穿墙；对于不同洁净级别的厂房(车间)必须分段输送。
7．设备答理和验证
7．1 建立设备档案制度。有关设备使用的全部资料如制造厂名，设备型号与规格，购买、安装与投产日期，性　　 能特点，安装、改装情况，测试记录，维修规程与记录以及设备的异常现象等都应立卷记录并存档。对于　　 特殊的专用设备的操作与管理人员，需经培训。如针剂或眼用制剂等无菌产品，就需特殊设备并重视经常　　 保养以减少细菌污染、热源和异物。对于纯水、注射用水的贮罐和输送管道应规定清洗、灭菌周期。
7．2 设备应定期检修。换品种时应拆卸彻底清洗，对于同一品种的各批之间允许不拆卸清洗时，但批与批应分　　 清而每一星期仍需拆卸清洗二次或经三批生产后就要全面清洗。
7．3 自动化、机械化和电子化以及包括电子计算机控制等运行良好的设备均可用于药品生产、加工；包装、贮　　 存，采用此种设备时应经常按指定的书面规程进行校准、检查或核对，以保证正常操作。有关校准检查和　　 核对的书面记录应保存。
　　 电子计算机或数据处理机能用作为重复生产的批料配方和生产方式，这种重复生产必须和原来配方核对，　　 核对后的文件由检查员签名并注日期。如果设备遇有可能性改变其产量时，同样应进行核对。输入计算机　　 的数据复制品必须保留。
7．4 设备验证必须在正常运转范围内达到规定的要求。验证工作的范围及次数根据设备而定。例如操作水平是　　 否保持恒定，要否经改进或需重新保养。称量、测量、化验和记录设备应遵照确定方法定时校准，并保存　　 校准记录。
7．5 设备中的关建装置在检修过程中会导致系统产生质量问题时，如蒸馏水机的液位计，灌封机上部的层流净　　 化系统等，应作一次性使用处理。
7．6 设备验证的内容
7．6．1 基本的设备功能
　　　　操作速度。
　　　　操作的进出料。
　　　　容器的适用性。
　　　　计数器准确性。
　　　　搅拌器、混和器或均质器的速度。
　　　　温度的控制。
7．6．2 制剂设备
　　　　接触表面的结构材料。
　　　　清洁规程和清洁剂。
　　　　每批生产内的变化。
　　　　容器洗涤、干燥和灭菌。
　　　　容器与密封件统一性。
　　　　设备和产品温度。
　　　　生产线速度。
　　　　灌封机装量(或容积)。
　　　　时间范围。
　　　　微生物污染控制和灭菌。
7．6．3 冻干设备
　　　　冻干前、后产品的特性。
　　　　料盘适用性。
　　　　冻干室搁板温度均匀性。
　　　　冷冻冷凝器和结冰容量。
　　　　真空泵减压能力。
　　　　内部盖塞机械能力。
　　　　搁板和产品温度。
　　　　冻干室温度。
　　　　冻干室灭菌。
　　　　泄漏现象；冻干室漏人空气；盘架导热液的泄漏；冷凝器冷却剂的泄漏
7．6．4 在下列情况下应重新验证：
　　　　对加工设备有重大改变。
　　　　如采用新设备取代原设备。
　　　　如工艺条件有重大改变。
　　　　机器设备经过大修后。
　　　　如质量监测方法有重大改变。
　　　　如发生在线质监结果说明需要重新验证。
　　　　重新验证的范围要根据变更的性质及其重要性而定，在极个别情况下要进行完整的重新验证，而通常只　　　　指个别工艺步骤的特殊检查。